而由她演唱的《宫》剧主题曲《爱的供养》则登上了中国内地多个试听网站的冠军位置 ；7月8日，杨蜜主演的悬疑惊悚片《孤岛惊魂》在全国公映 ，在荧幕上一贯以清纯、甜美形象示人的杨蜜，在该片中出演热爱探险、性格独立的靓丽美女沈伊琳。为演好这一角色，杨蜜在片中会突破以往尺度，以性感比基尼扮相出场，因而备受关注 。该片则最终凭借粉丝力量，创下了9000万的国产恐怖片票房纪录 ；9月12日，杨蜜签约少城时代，并加盟环球音乐，正式进军歌坛 ；而在谷歌公布的年度全球最热门搜索关键词排行榜中国地区人物搜索榜单中，她也最终排名榜首 。

2012年，杨蜜工作室成立。1月4日，她的首张个人音乐专辑《亲密关系Close to Me》正式发行 ；3月6日，其担任制作人的青春偶像剧《中国女孩》启动，而这也是她首次担任影视制作人 。

随后，杨蜜在福布斯中国名人榜中从前一年的第92名升至第13位 ，并在福布斯中国微博名人榜中位列第2 ；而在“华鼎亚洲演艺名人满意度调查”国内新锐百强榜的调查过程中，她则以876.68分排名榜首 ；7月，其领衔主演的夺宝动作片《大武当之天地密码》在全国公映，她在片中饰演天心，而该片也是杨蜜的动作片首秀 ；8月，由其自导自演的首部微电影作品《交换旅行》也在优酷网同期首发播映 ；9月9日，杨蜜在第26届中国电视金鹰奖颁奖典礼上获得了最具人气女演员奖 。

2013年6月27日，其领衔主演的根据郭敬明同名小说改编并由他自编自导的都市青春片《小时代》首映，她在片中则饰演了温和善良、胆小怕事，却又从不气馁的第一女主角林萧 ，该片也以排片45.01%，全国放映约3.5万场，创造了华语电影首日排片纪录，而超过210万的观影人次、约7300万元人民币的票房，也创造了中国2D电影的首日票房纪录 ；8月，杨蜜还获得了亚洲偶像盛典年度最具实力制作人 ；9月，杨蜜还在当年的福布斯中国名人榜中排名第七 。

2014年6月27日，她主演的由现代剧情片《分手大师》上映，并担任了该片的女主角，北漂女叶小春 ；7月17日，杨蜜主演的《小时代3：赤金时代》首映，并在首日取得了1.1亿元人民币（含点映场及零点首映），排片占比44%的票房成绩；而其首映成绩便收获了750万元人民币，零点场排片1500多场，与《小时代1》的800场先后创下了零点场纪录 。

7月21日，杨蜜首次担任了电视剧制片人，她与欢瑞世纪共同制作了都市爱情剧《微时代》播出，并在剧中本色饰演了影视明星洛依 ；随后，她主演的《分手大师》《小时代3》近12亿的票房让她成为2014年首位进入“10亿票房女主俱乐部”的艺人 ；在电视和网络方面，其主演的古装仙侠偶像剧《古剑奇谭》在播放期间获得了全国同时段电视剧收视率第一，网络播放量突破50亿，单集平均点击量则突破1.5亿，单日播放量9447万的成绩 。

2015年，杨蜜与两位经纪人共同出资300万人民币成立了海宁嘉行天下影视文化有限公司 ，并于随后签下了自立门户后的第一批艺人 ；4月30日，她主演的都市爱情片《何以笙箫默》上映，该片首周票房便突破2.2亿人民币，总票房则达到了3.5亿人民币 。

7月，其主演的《小时代4：灵魂尽头》上映，累计票房达到4.82亿元，随着《小时代》系列的完结，该片最终票房成绩超过了18亿人民币，并创造了国产系列电影的票房纪录 ；10月，欢瑞杨蜜工作室更名为嘉行杨蜜工作室 ；10月30日，杨蜜主演了现代悬疑剧情片《我是证人》上映，并在片中饰演了虽然双目失明却正义凛然的命案目击者路小星 ；11月，杨蜜产后复工，并出演了现代言情片《恋爱中的城市》 ；12月3日，杨蜜主演了浪漫爱情喜剧片《怦然心动》上映，她片中饰演金牌经纪人田心 。

2016年6月，其主演的职场爱情剧《亲爱的翻译官》播出，她在剧中饰演美丽知性且倔强独立的女主角乔菲 ，而该剧自开播以来就保持较高热度，曾创造全国网单集破4的记录，更凭借双网破2的收视率取得了全国年度电视剧收视冠军 ；9月30日，杨蜜作为特别嘉宾出演电影《爵迹》在全国公映，她在片中饰演性格开朗并拥有痊愈天赋的神族少女神音，该片上映4天取得近2.5亿的票房 。

10月21日，其参加的国防教育真人秀《真正男子汉第二季》开始在湖南卫视播出，而杨蜜则与其他几位嘉宾共同深入一线部队，在空军的各个兵种内经历了五次三天两晚的真实军营体验，在电视剧领域屡创新高的杨蜜，却在荧幕之旅不太顺遂。同年，她凭借《小时代4：灵魂尽头》《何以笙箫默》两部电影获得第七届中国电影金扫帚奖获最令人失望女演员奖，这是她第三次获得该奖项 。

2017年1月，杨蜜主演的古装神话爱情剧《三生三世十里桃花》在东方卫视、浙江卫视以及众网络平台开播，她在剧中饰演了敢爱敢恨的九尾白狐族上神、青丘帝姬白浅 ，该剧在收官时收获双台连续破1的收视成绩、一路高歌逼近300亿网播数据 ，而杨蜜也因此得到了更多观众的认可 ，并连续成为了各热搜指数的话题人物 ；2月28日，杨蜜被聘任为了中国电视艺术家协会演员工作委员会理事 ；在这一年，杨蜜在福布斯中国名人榜中的排名跃居第3位 ；7月19日，杨蜜主演古装动作电影《绣春刀Ⅱ：修罗战场》上映，并在片中饰演神秘的画师北斋 ，并凭借此片获得北京大学生电影节最受大学生欢迎女演员奖 。

2018年2月，杨蜜主演的都市时尚剧《谈判官》在湖南卫视播出，她在剧中饰演的女主角童薇是CAEA高级谈判专家，专业功底扎实、谈判风格胆大心细 ，而该剧在首播就获得收视破1的好成绩，年轻人群份额破9%，在年轻观众群体中受关注度高 ；6月18日，杨蜜领衔主演的古装剧《扶摇》在浙江卫视播出，其在剧中饰演的是平凡却努力蓄积力量成长的扶摇 ；8月17日，杨蜜主演的个人首部文艺片《宝贝儿》入围第43届多伦多国际电影节“特别展映”单元、第66届圣塞巴斯蒂安国际电影节主竞赛单元 ；12月28日，杨蜜获得了第五届中国电视好演员奖绿宝石女演员奖 ；而其领衔主演的奇幻动作悬疑片《刺杀小说家》也于同年开拍 。